Takeda maribavir fas 3 klinisk framgång: kommer att omdefiniera behandlingen av CMV-infektion / sjukdom hos transplantatmottagare!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) tillkännagav nyligen resultaten av undergruppsanalysen av fas 3-studien av TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) vid det 47: e årsmötet för European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT). Resultaten som tillkännagavs i februari i år visade att maribavir har överlägsen effekt jämfört med konventionell antiviral terapi (IAT) och nådde studiens primära och viktiga sekundära slutpunkter. Dessutom har maribavir lägre behandlingsrelaterad toxicitet jämfört med konventionella antivirala behandlingar. De nya uppgifterna som släpptes vid detta möte stöder effektivitetsresultaten i hela den slumpmässiga befolkningen.

CMV är ett DNA-virus av underfamiljen β herpesvirus, med en hög grad av artsspecificitet. Människor är den enda värden för humant cytomegalovirus (HCMV). CMV är ett vanligt virus som kan infektera människor i alla åldrar. Vid 40 års ålder har mer än hälften av vuxna smittats med CMV och de flesta har inga symtom eller tecken. Men hos personer med försvagad immunitet (inklusive organ eller stamcellstransplantatmottagare) är CMV-infektion en allvarlig klinisk komplikation som kan leda till vävnadsinvasiv sjukdom och i slutändan dödlig. Befintliga antivirala terapier kan användas för att behandla CMV, men dessa terapier kan vara begränsade i deras tillämpning på grund av biverkningar och / eller läkemedelsresistens.

Maribavir är en oralt biotillgänglig anti-cytomegalovirus (CMV) förening. Det är för närvarande den enda i klinisk fas 3-utveckling, som används vid fast organtransplantation (SOT) eller hematopoetisk celltransplantation (HCT) för behandling av antivirala läkemedel efter transplantation för patienter med CMV-infektion / sjukdom. I Kina erhöll maribavir den underförstådda licensen för kliniska prövningar i april 2020 och dess indikationer på utveckling är: för behandling av cytomegalovirus (CMV) infektion eller sjukdom.

Maribavir är det enda antivirala läkemedlet CMV som riktar sig mot och hämmar UL97-proteinkinas och dess naturliga substrat. Nuvarande CMV-hantering är relaterad till svåra avvägningar, inklusive hantering av toxicitet och viremiclearance. Om det godkänns kommer maribavir att kunna omdefiniera behandlingen av eldfast CMV efter transplantation, oavsett resistens.

TAK-620-303-studien utförs på transplanterade mottagare av eldfast, med eller utan läkemedelsresistens (R / R) cytomegalovirus (CMV) infektion / sjukdom, och det antivirala läkemedlet TAK-620 (maribavir) kommer att studeras. ) Jämfördes med konventionella antivirala läkemedel (forskarspecifik behandling [IAT], en kombination av ett eller flera av följande läkemedel: ganciklovir, valganciklovir, foscarnet, cidofovir). Studiens primära slutpunkt är CMV-viremaclearance som bekräftades vid 8: e behandlingsveckan (slutet på behandlingsperioden), och den viktigaste sekundära slutpunkten är CMV-clearance och symptomkontrollen upprätthålls till den 16: e veckan.

Uppgifterna som publicerades vid mötet visade att bland transplantationsmottagare som bekräftades vara genotypresistent CMV-infektion vid baslinjeundersökningen, andelen patienter som uppnådde bekräftad CMV-viremaclearance vid 8: e veckan av studien (i slutet av behandlingen maribavir-behandlingsgruppen (62,8%, 76/121) var mer än 3 gånger IAT-behandlingsgruppen (20,3%, 14/69) (justerad skillnad [95% KI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Resultaten av studien från hela försökspopulationen visade att maribavir var överlägsen konventionell antiviral terapi när det gäller CMV-viremaclearance vid den 8: e veckan av studien. Specifikt: den åttonde veckan av studien, bland transplantationsmottagare som fick antiviral terapi, med eller utan läkemedelsresistens (R / R), CMV-sjukdom / infektion, andelen patienter som uppnådde bekräftad clearance av CMV-viremi, behandlingsgruppen för maribavir (55,7%, n=131/235) var mer än dubbelt så mycket som den konventionella behandlingsgruppen (23,9%, n=28/117) (justerad skillnad [95% KI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

I denna studie visade transplantatmottagare som behandlades med maribavir en lägre förekomst av behandlingsrelaterade toxiciteter, vilket är vanligt vid konventionell antiviral terapi. Specifikt hade transplantatmottagare som behandlades med maribavir en lägre förekomst av behandlingsrelaterad neutropeni jämfört med transplantatmottagare som behandlades med valganciklovir / ganciklovir (1,7% [4/234] jämfört med 25% [14/56]) jämfört med foscarnet-behandlade är förekomsten av behandlingsrelaterad akut njurskada lägre (1,7% [4/234] jämfört med 19,1 [9/47]). Förekomsten av biverkningar (TEAE) under alla behandlingsnivåer i maribavir-gruppen och den konventionella behandlingsgruppen var 97,4% (228/234) respektive 91,4% (106/116). De vanligaste TEAE i maribavir-gruppen var dysgeusi (35,9%, 84/234), illamående (8,5%, 20/234) och kräkningar (7,7%). Förekomsten av TEAE i maribavir-gruppen och den konventionella behandlingsgruppen som ledde till att studieläkemedlet avbröts var respektive 13,2% (31/234) och 31,9% (37/116). Det fanns 2 dödsfall på grund av behandlingsrelaterade allvarliga TEAE (1 i varje behandlingsgrupp).

Dr. Rafael Duarte från Puerro University Hospital i Madrid sa: ”Transplantatmottagare med cytomegalovirusinfektion som är resistenta mot traditionella antivirala behandlingar är de svåraste att behandla. De nuvarande behandlingsalternativen är mycket begränsade. En noggrann balans mellan clearance och biverkningshantering. Vi anser att dessa uppgifter är viktiga eftersom de bygger på tidigare meddelade resultat som stöder maribavirs potential. Om det godkänns kommer maribavir att ändra hanteringen av cytomegalovirus hos dessa patienter."

Cytomegalovirus (CMV) är ett beta-herpesvirus som vanligtvis infekterar människor; 40% -100% av den vuxna befolkningen har serologiska bevis för tidigare infektion. Personer med nedsatt immunförsvar kan dock utveckla allvarliga sjukdomar, inklusive patienter som får immunsuppressiva medel associerade med olika transplantationer (inklusive HCT eller SOT). CMV är vanligtvis latent och asymptomatisk i kroppen, men återaktiveras under immunsuppression. Bland de beräknade 200 000 vuxna transplantationerna varje år är CMV en av de vanligaste virusinfektionerna hos transplantatmottagare. Den uppskattade incidensen hos SOT-transplantatmottagare är 16-56% och incidensen hos HCT-transplantatmottagare är 30-70%. Reaktivering av CMV kan leda till allvarliga konsekvenser, inklusive förlust av transplanterade organ, och i extrema fall kan det vara dödligt. Befintliga terapier för att behandla CMV-infektion efter transplantation kan visa toxicitet, kräva dosjusteringar, kräva sjukhusvistelse eller kanske inte tillräckligt hämma viral replikering.

Maribavir tillhör en klass läkemedel som kallas bensimidazolnukleosider, vilka kan vara inriktade på att hämma UL97-proteinkinas av CMV, vilket därigenom kan påverka flera viktiga processer för CMV-replikering, inklusive viral DNA-replikering, viral genuttryck, inkapsling och mogen beläggning Skalet flyr från kärnan i den infekterade cellen.

Maribavir är en oral biotillgänglig antiviral terapi, som för närvarande är i klinisk fas III-utveckling, som utvärderas för hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) eller fasta organ som åtföljs av CMV-infektion och är resistenta eller refraktära mot nuvarande standard CMV-terapeutiska läkemedel. Den terapeutiska potentialen vid transplantation ( SOT) -mottagare. För närvarande har maribavir inte godkänts av något land. I USA och Europeiska unionen har maribavir beviljats ​​särläkemedelsbeteckning (ODD) för behandling av kliniskt svår CMV-viremi i högriskpatientgrupper och för behandling av CMV-sjukdom hos patienter med nedsatt immunförsvar. I USA har maribavir också beviljats ​​Breakthrough Drug Designation (BTD) för behandling av CMV-infektion hos transplantatmottagare.