Terlipressin avvisades av amerikanska FDA och har noterats i många länder!

Mallinckrodt är ett globalt specialläkemedelsföretag med huvudkontor i Storbritannien. Nyligen meddelade företaget att den amerikanska Food and Drug Administration (FDA) har utfärdat en komplett New Drug Application (NDA) för terlipressin (terlipressin) för behandling av vuxna patienter med typ 1 hepatorenal syndrom (HRS-1) Response letter (CRL). I CRL uppgav FDA att baserat på tillgängliga data, byrån kan inte godkänna den nuvarande NDA av terlipressin och behöver mer information för att stödja den positiva risk-nytta förutsägelse av terlipressin vid behandling av HRS-1 patienter.

Det är värt att nämna att i juli i år, FDA kardiovaskulära och njurmedicinska Drug Rådgivande kommittén (CRDAC) röstade med 8 röster för och 7 röster emot, rekommendera godkännande av terlipressin. Kommitténs rekommendationer är dock inte bindande för FDA.

I USA påverkar HRS-1 30 000 till 40 000 patienter varje år, och det finns för närvarande ingen godkänd läkemedelsbehandling för HRS-1. Om det godkänns, terlipressin kommer att bli det första läkemedlet i USA för att behandla vuxna patienter med HRS-1. Tidigare beviljade FDA terlipressin Fast Track Status (FTD) och Orphan Drug Status (ODD).

Terlipressin kemisk struktur (bild källa: medchemexpress.cn)

Hepatorenal syndrom (HRS) är en allvarlig komplikation som uppstår hos patienter med svår leversjukdom såsom cirros med ascites, akut leversvikt och alkoholhaltiga hepatit, med njurfunktion nedskrivningar som huvud manifestation. Typ 1 hepatorenal syndrom (HRS-1) är ett akut, livshotande syndrom som orsakar snabbt progressiva akut njursvikt hos patienter med lever cirrhos. Utan behandling är medianen överlevnadstiden för sjukdomen ca 2 Vecka, dödligheten överstiger 80% inom 3 månader. En nyligen publicerad studie visade att utskrivningsdata från USA visade att sjukhusdödligheten var 34,2% (n=1133), och ytterligare 14,4% (n=475) av patienterna skickades till hospice hem.

Terlipressin är en potent vasopressin analog som selektivt verkar på V1-receptorer på de glatta muskelcellerna i arterioler. I USA och Kanada, läkemedlet studeras för behandling av HRS-1. Utanför USA och Kanada har terlipressin godkänts för användning i många länder. I årtionden har läkemedlet varit standarden på vården för HRS-1 patienter. I länder där terlipressin redan finns på marknaden är terlipressin kombinerat med albumin för närvarande den rekommenderade standardvårdsregimen för HRS-1.

Steven Romano, MD, Executive Vice President och Chief Scientific Officer i Mallinckrodt sade: "Även om vi är besvikna över den amerikanska FDA: s fullständiga svar brev till terlipressin, vi är fortfarande säkra på styrkan i vår fas 3 BEKRÄFTA studiedata, vilket är sällsynt Den största kliniska prövningen i sjukdomen. HRS-1 är en komplex sjukdom som drabbar en kritiskt sjuk patientgrupp. Det finns för närvarande ingen godkänd behandling i USA. Vi är förvånade och håller inte med den amerikanska FDA: s beslut. , Och fortsätta att vara engagerad att söka alla tillgängliga alternativ, fortsätta att arbeta med FDA att söka godkännande av terlipressin att hjälpa till att lösa detta svårbehandlade och livshotande syndrom."

Terlipressins Nya läkemedelsansökan (NDA) baseras delvis på resultaten från fas III CONFIRM-studien (NCT02770716). Detta är den största prospektiva studien som någonsin genomförts på HR-1 patienter (n=300), och det är också resultatet av 17 års kontinuerlig utveckling av terlipressin för marknadsföring i USA och Kanada. De preliminära resultaten av studien har meddelats vid 2019 American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) årsmöte. Jämfört med behandlingsgruppen för placebo + albumin hade behandlingsgruppen för terlipressin en signifikant återföring av njurfunktionsförsämring, långvarig lindring och tidig njurersättningsbehandling (RRT). ) Minskad efterfrågan.

CONFIRM-prövningen tillämpade strikta kriterier för att definiera HRS-1. Resultaten visade att jämfört med behandlingsgruppen för placebo + albumin, uppnådde en statistiskt signifikant högre andel patienter i behandlingsgruppen terlipressin + albumin bekräftat HRS återföring (VHRSR) Den primära slutpunkten (29,1% vs 15,8%, p=0,012). VHRSR definieras som: 2 på varandra följande serum kreatinin [SCr] värden ≤ 1,5 mg/dL, minst 2 timmar före den 14: e dagen eller före utsläpp, efter den andra SCr ≤ 1,5 mg/dL, är försökspersonen inte Överleva minst 10 dagar vid njurersättningsbehandling [RRT].

Dessutom visade terlipressin också fördelar i studiens fyra förspecificerade sekundära effektmått, inklusive: (1) OMKASTNING av HRS, definierad som SCr ≤ 1,5 mg/dL före den 14:e dagen eller före urladdning (patientförhållande: 36,2 % mot 16,8 %, p<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

När det gäller säkerhet var de två gruppernas biverkningar likartade. 65 % (n=130) av behandlingsgruppen för terlipressin hade allvarliga biverkningar, och 60, 6 % (n=60) av placebogruppen. De vanligaste allvarliga biverkningarna var andningssvikt (10 % jämfört med 3 %) och buksmärta (5% vs 1%).