CStones pralsetinib vid behandling av kinesiska patienter med RET Fusion-positiv avancerad lungcancer: Total remissionsgrad på 57%!

CStone Pharmaceuticals tillkännagav nyligen den viktigaste forskningen för RET-hämmaren pralsetinib i den globala fas I / II ARROW vid den 21: a världs lungcancerkonferensen (WCLC) onlinekonferens 2020 värd av International Association for the Research of Lung Cancer. Resultat från studien av kinesiska patienter i Kina. Resultaten visar att pralsetinib har överlägsen och långvarig klinisk antitumöraktivitet och tolereras väl och är säker hos kinesiska patienter med avancerad RET fusion-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare har fått platinabaserad kemoterapi.

pralsetinib är en potent och selektiv RET-hämmare utvecklad av Blueprint Medicines, en partner till CStone Pharmaceuticals. I juni 2018 nådde CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines ett exklusivt samarbets- och licensavtal för att erhålla de exklusiva utvecklings- och kommersialiseringsrättigheterna för pralsetinib i Storkina, inklusive Fastlandskina, Hongkong, Macao och Taiwan.

Det är värt att nämna att Roche och Blueprint Medicines i juli 2020 undertecknade ett licens- och samarbetsavtal som erhåller ensamrätt att utveckla och kommersialisera den muntliga RET-hämmaren pralsetinib utanför USA (exklusive Större Kina). I USA erhöll dotterbolaget Genentech i Roche pralsetinibs gemensamma kommersialiseringsrättigheter och delade vinster på samma sätt.

pralsetinib är en oral, en gång om dagen, potent och mycket selektiv RET-hämmare, med handelsnamnet Gavreto. För närvarande har läkemedlet godkänts av amerikanska FDA för behandling av: (1) Vuxna patienter med metastaserad RET fusion-positiv icke-småcellig lungcancer bekräftas av FDA-godkänd detektionsmetod; (2) 12 år och äldre som behöver systemisk behandling Vuxna och barn med avancerad eller metastaserad RET-muterad medullär sköldkörtelcancer. (3) Vuxna och barn med avancerad eller metastaserad RET fusionspositiv sköldkörtelcancer som kräver systemisk behandling och är eldfasta mot radiojod (om tillämpligt). Pralsetinib har inte godkänts för andra indikationer i Förenta staterna, och varken Kina eller medicinska tillsynsmyndigheter i andra regioner har fattat något godkännandebeslut om några indikationer för pralsetinib.

ARROW-studien (NCT03037385) är en global klinisk fas I/II-studie för att utvärdera säkerheten hos pralsetinib hos patienter med RET fusion-positiv NSCLC, RET mutant medullary sköldkörtel carcinom (MTC) och andra avancerade solida tumörer med RET fusion, Tolerabilitet och effektivitet. Data visar att pralsetinib har omfattande och långvarig anti-tumör verksamhet i en mängd avancerade RET variant solid tumörer (inklusive RET fusion-positiva NSCLC).

Resultaten som rapporterades vid mötet visade att för kinesiska patienter med RET fusion-positiv NSCLC som tidigare hade fått platinabaserad kemoterapi i ARROW-studien överensstämde effekten och säkerheten hos pralsetinib (400 mg en gång om dagen) med tidigare rapporterade data om globala patienter. Detta är första gången som pralsetinib används för att behandla kinesiska patienter med RET fusion-positiva NSCLC som tidigare har fått platinainnehållande kemoterapi.

Från och med dataavskärningsdatumet (22 maj 2020) inkluderades totalt 37 patienter med avancerat RET fusion-positivt NSCLC från 10 kinesiska forskningscentra i den globala ARROW-studien och fick en startdos på 400 mg (en gång om dagen) pralsetinibbehandling. Alla patienter fick minst en platinabaserad kemoterapiregim, ungefär hälften (49%) av patienterna hade fått >=3 systembehandlingsregimer och 32% av patienterna fick >=3 kemoterapiregimer. Tumör eftergift utvärderades av blinded oberoende center review (BICR) med hjälp av "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) version 1.1.

Effekt: pralsetinib visar stark klinisk aktivitet på RET fusion-positiva NSCLC efter platina-innehållande kemoterapi: (1) Bland de 32 patienter med utvärderingsbara skador vid baslinjen bestäms av BICR, var den bekräftade objektiva svarsfrekvensen (ORR) 56% (95% KI: 38-74%), inklusive 1 fullständig eftergift och 17 partiell eftergift (PR). Dessutom finns det 2 PRs som ska bekräftas. Sjukdomsbekämpningsgraden (DCR) var 97%, varav 1 fall inte var utvärderingsbart. (2) Av 18 patienter med bekräftad remission var mediantiden till första eftergiften 1, 9 månader. (3) Från och med slutdatumet för data får 89 % (16/18) av de bekräftade eftergiftspatienterna fortfarande behandling. (4) Mediantiden för respons (DOR) nåddes inte och dor-frekvensen på 6 månader var 83 %. (5) Oavsett ret fusion genotyp finns det eftergift.

Säkerhet: pralsetinib tolereras väl och dess säkerhet är kontrollerbar. I studien tolererades pralsetinib väl, och det fanns ingen behandlingsavslutning eller dödsfall orsakad av biverkningar relaterade till pralsetinib.

Pralsetinibs molekylära struktur (bildkälla: aobious.com)

RET-aktiverade fusioner och mutationer är viktiga sjukdomsfaktorer för många cancertyper, inklusive NSCLC och MTC. RET fusion omfattar cirka 1-2% av NSCLC patienter och cirka 10-20% av patienter med papillary sköldkörteln carcinom (PTC), medan RET mutationer involverar cirka 90% av patienter med avancerad MTC. Dessutom har lågfrekventa RET-förändringar också observerats hos kolorektalcancer, bröstcancer, bukspottskörtelcancer och andra cancerformer, och RET-fusion har också observerats hos patienter med läkemedelsresistent, EGFR-muterad NSCLC.

pralsetinib designades av forskargruppen för Blueprint Medicines baserat på dess proprietära sammansatta bibliotek. I prekliniska studier har pralsetinib alltid visat subnanomolära titrar mot de vanligaste RET-genfusionerna, aktivera mutationer och läkemedelsresistensmutationer. Dessutom förbättras selektiviteten hos pralsetinib för RET avsevärt jämfört med godkända multikinashämmare. Bland dem är effektiviteten av pralsetinib mer än 90 gånger högre än VEGFR2. Genom att hämma primära och sekundära mutationer förväntas pralsetinib övervinna och förhindra förekomsten av klinisk läkemedelsresistens. Denna behandlingsmetod förväntas uppnå långvarig klinisk eftergift hos patienter med olika RET-varianter och har god säkerhet.

Det är värt att nämna att Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) är den första godkända RET-hämmaren. Läkemedlet utvecklades av Loxo Oncology, ett onkologiföretag under Eli Lilly och godkändes av amerikanska FDA i maj 2020. Det används för att behandla patienter med 3 typer av tumörer med genetiska förändringar (mutationer eller fusioner) i RET-genen: icke-småcellig lungcancer (NSCLC), Medullary Thyroid Cancer (MTC), andra typer av sköldkörtelcancer.

När det gäller medicinering tas Retevmo muntligt två gånger om dagen, med eller utan mat. Retevmo är det första terapeutiska läkemedlet som godkänts specifikt för cancerpatienter som bär på RET-genetiska förändringar. Läkemedlet är lämpligt för behandling av: (1) Vuxna patienter med avancerad eller metastaserad NSCLC; (2) Patienter med avancerad eller metastaserad MTC som ≥ 12 år och behöver systemisk behandling. (3) ≥ 12 år gamla och kräver systemisk behandling och är radioaktiva Patienter med avancerad RET-fusionspositiv sköldkörtelcancer som har slutat svara på jodbehandling eller inte är lämpliga för behandling med radioaktivt jod. Det är särskilt värt att nämna att upp till 50% av RET fusion-positiva NSCLC patienter kan ha tumör hjärnan metastaser. Bland patienter med hjärnmetastaser vid baslinjen har Retevmo visat en stark effekt, med intrakraniell remission (CNS- ORR) så hög som 91% (n =10/11).