Eli Lilly Verzenio: Den första CDK4 / 6-hämmaren som minskar risken för HR + / HER2-högrisk återfall av tidig bröstcancer!

Eli Lilly meddelade nyligen på San Antonio Breast Cancer Virtual Symposium 2020 ytterligare data från huvudresultatanalysen av fas III-monarkE-studien av det riktade cancerläkemedlet Verzenio (abemaciclib) för behandling av bröstcancer: en medianuppföljning på 19,1 månader, jämfört med standarden Jämfört med adjuvant endokrin terapi (ET) minskade Verzenio i kombination med standardadjuvant ET signifikant risken för bröstcanceråterfall med 28,7% (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio är den första CDK4 / 6-hämmaren som har visats statistiskt signifikant minska risken för canceråterfall hos HR + / HER2-högriskpatienter med tidig bröstcancer. Detta är en viktig milstolpe och har potential att förändra behandlingen av tidig bröstcancer. Modellen är också den första milstolpen i CDK4 / 6-hämmare.

monarchE är en multicenter, randomiserad, öppen fas 3-studie som registrerade 5637 patienter med hög risk för HR + / HER2-tidig bröstcancer (eBC) på mer än 600 kliniska platser i 38 länder runt om i världen. Hög risk avser spridning av cancerceller till lymfkörtlar, stor tumörstorlek eller hög cellproliferation (bestämd av tumörgrad eller Ki-67-index). I studien tilldelades patienter slumpmässigt 1: 1 och fick Verzenio (150 mg, två gånger om dagen) i kombination med standardhjälp-ET och standardhjälp-ET. Patienten får 2 år (behandlingsperiod) eller tills kriteriet för utsättande har uppnåtts. Efter att behandlingsperioden är över kommer alla patienter att fortsätta att få ET-behandling i 5-10 år.

De uppgifter som publicerades vid mötet visade att med en medianuppföljning på 19,1 månader minskade Verzenio i kombination med standardadjuvant ET signifikant risken för bröstcanceråterfall med 28,7% jämfört med standardadjuvant endokrin terapi (ET). (HR=0,713; 95% KI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Denna statistiskt signifikanta förbättring motsvarar en 3% skillnad i 2-års invasiv sjukdomsfri överlevnad (IDFS) mellan de två grupperna (92,3% i Verzenio-gruppen och 89,3% i kontrollgruppen). Uppgifterna vid mötet innehöll ytterligare 3,6 månaders uppföljning sedan de förplanerade interimsanalysresultaten tillkännagavs i september 2020 (medianuppföljning 15,5 månader). Sedan studiens start har mer än 1400 patienter avslutat två års behandling.

Tidpunkten för den huvudsakliga resultatanalysen styrdes av antalet IDFS-händelser som observerats i de två grupperna av intention-to-treat (ITT) -populationer. De statistiskt signifikanta fördelarna som observerats i alla förutbestämda undergrupper är konsekventa. Jämfört med standard adjuvant ET, förbättrar Verzenio + standard adjuvant ET-behandling också fjärråterfallsfri överlevnad (DRFS). I interimsanalysen minskade kombinationsmedicinen risken för metastaserad sjukdom med 28,3%; efter ytterligare 3,6 månaders uppföljning minskade kombinationsmedicinen risken för metastaserande sjukdom med 31,3% (HR: 0,687; 95% KI: 0,551, 0,885). Säkerhetsdata i denna studie överensstämmer med de kända säkerhetsförhållandena för Verzenio och inga nya säkerhetssignaler har observerats. Jämfört med resultaten av interimsanalysen var ökningen av biverkningar minimal.

En viktig sekundär analys baserad på Ki-67-indexet utvärderade fördelarna med IDFS-behandling för patienter som var inskrivna i monarchE-studien. Hos patienter med tumörer med hög Ki-67 (≥20%) minskade Verzenio + standardadjuvant ET signifikant risken för bröstcanceråterfall med 30,9% jämfört med standardadjuvant ET-gruppen (HR: 0,691; 95% KI (0,519, 0,920). Ki-67 är en biomarkör med hög cellproliferation och ökad risk för återfall. Detta är första gången som en standardiserad analysmetod har använts för att prospektivt utvärdera nyttan av Ki-67 med en Ki-67 ≥ 20% tröskel i en fas 3-registreringsstudie. Dessa resultat tyder på att Ki-67 ≥20% kan kombineras med lymfkörtelengagemang, tumörstorlek, grad och andra kliniska patologiska egenskaper för att identifiera patienter med hög risk för HR + / HER2-tidigt återfall av bröstcancer.

Alla patienter i monarchE-studien kommer att följas upp för att bedöma total överlevnad och andra slutpunkter. Eli Lilly kommer att lämna in forskningsdata till tillsynsmyndigheterna före slutet av 2020.

Bröstcancer är den vanligaste cancern bland kvinnor över hela världen. Det uppskattas att 90% av bröstcancer diagnostiseras i ett tidigt skede. Cirka 70% av bröstcancer är HR + / HER2-, vilket är den vanligaste subtypen. Även i HR + / HER2-subtypen är bröstcancer en komplex sjukdom, och många faktorer - som om cancer har spridit sig till lymfkörtlarna, kommer de biologiska egenskaperna hos tumören att påverka risken för återfall .

Även om framsteg har gjorts i behandlingen av bröstcancer, riskerar cirka 30% av de patienter som diagnostiserats med HR + och HER2-tidig bröstcancer risk för återfall av cancer och kan utveckla en obotlig metastatisk sjukdom. På grund av vissa kliniska och / eller patologiska egenskaper, såsom bröstcancer som har spridit sig till lymfkörtlarna, större tumörer och högre tumörkvaliteter ökar risken för canceråterfall. Nya behandlingsalternativ behövs för att främja utvecklingen av detta område och bidra till att förebygga tidig bröstcanceråterfall och förhindra utveckling av obotlig metastasering.

Den aktiva farmaceutiska ingrediensen i Verzenios ärabemaciclib, som är en oral riktad CDK4 / 6-hämmare som selektivt kan hämma cyklinberoende kinas 4/6 (CDK4 / 6), återställa cellcykelkontroll och blockera tumörcellsproliferation. Okontrollerad cellcykel är ett kännetecken för cancer. CDK4 / 6 är överaktiv i många cancerformer, vilket leder till okontrollerad cellproliferation. CDK4 / 6 är en nyckelregulator för cellcykeln, som kan utlösa övergången av cellcykeln från tillväxtfasen (G1-fasen) till DNA-replikationsfasen (S1-fasen). I östrogenreceptorpositiv (ER +) bröstcancer är CDK4 / 6 överaktiv mycket ofta och CDK4 / 6 är ett viktigt nedströms mål för ER-signalering. Prekliniska data visar att dubbel hämning av CDK4 / 6 och ER-signalering har en synergistisk effekt och kan hämma tillväxten av ER + bröstcancerceller i G1-fasen. Kliniska bevis visar också att abemaciclib passerar blod-hjärnbarriären. Hos avancerade cancerpatienter, inklusive bröstcancerpatienter, motsvarar koncentrationen av abemaciclib och dess aktiva metaboliter (M2 och M20) i cerebrospinalvätskan den obundna plasmakoncentrationen.

Verzenio godkändes för marknadsföring i oktober 2017 för behandling av patienter med HR + / HER2-avancerad eller metastaserad bröstcancer. Läkemedlet är lämpligt för: (1) Kombinerat med en aromatashämmare (AI) som den initiala endokrina behandlingen för postmenopausala kvinnor (2) Kombinerad med fulvestrant för kvinnor som har utvecklats i endokrin terapi; (3) Som monoterapi, som används hos vuxna patienter som har fått endokrin terapi och kemoterapi för att kontrollera metastaserande sjukdom men har utvecklats.

För närvarande finns det många CDK4 / 6-hämmare på marknaden, förutom Eli Lillys Verzenio, Pfizers Ibrance (palbociclib) och Novartiss Kisqali (ribociclib).