Evobrutinib: Den första BTK-hämmaren för att minska långsamt expanderande lesion (SLE)!

Merck (Merck KGaA) tillkännagav nyligen postanalysdata från en klinisk fas 2-prövning vid den 37:e kongressen av European Association for the Treatment and Research of Multiple Sclerosis (ECTRIMS), som bekräftade: permeabilitet i det orala, centrala nervsystemet (CNS). , Den fullt kovalenta Bruton's tyrosinkinashämmaren (BTKi) evobrutinib kan påverka hjärnskador förknippade med kronisk inflammation i det centrala nervsystemet (CNS), vilket gör det till det första som har bevisats avsevärt minska långsamma dilatationsskador ( långsamt expanderande lesion, SEL) BTKi. SEL är en kronisk, aktiv, demyeliniserande multipel skleros (MS) lesion och anses vara en tidig indikator på MS-sjukdomsprogression.

Analysen av fas 2-studien utvärderade effekten av evobrutinib-behandling på SEL-volymen från baslinjeundersökning till vecka 48. Jämfört med placebo minskade evobrutinib SEL-volymen på ett dosberoende sätt, med 75 mg två gånger dagligen som hade högst effekt (p =0,047). I subgruppsanalysen var effekten av evobrutinib på SEL-volymen också särskilt tydlig hos patienter med svårare sjukdom.

SEL är ett potentiellt resultat av ackumulering av neuronal skada, särskilt axonförlust, och dess förekomst har ingenting att göra med akut inflammation associerad med Gd+-lesioner. Dessa resultat, tillsammans med den tidigare rapporterade minskningen av Gd+-lesioner, indikerar att evobrutinib kan minska akut och kronisk neuroinflammation, som tillsammans bidrar till förvärrad funktionsnedsättning. Denna analys visar för första gången att BTK-hämmare avsevärt kan minska SEL-volymen hos patienter med återkommande MS, vilket ger ytterligare bevis för att stödja verkningsmekanismen för evobrutinib vid behandling av RMS, och belyser den potentiella inverkan av denna molekyl på neurodegeneration och sjukdomsprogression.

Förutom SEL-volymmätning är bedömning av nivåer av blodneurofilament lätt kedja (NfL) en annan framväxande metod för att bedöma progressionen av MS-sjukdom. Tidigare delade data visade att evobrutinib signifikant minskade NfL-nivåerna i blodet så tidigt som den 12:e veckan, och NfL-nivåerna minskade fortfarande vid 24 veckor vid tidpunkten för den senaste analysen.

En annan del av ny data från obduktionsanalysen av fas 2-studien som tillkännagavs vid mötet visade att höga baslinjenivåer av NfL kan förutsäga återfall och ökning av magnetisk resonanstomografi (MRI) lesionsaktivitet. Jämfört med placebo eller 25 mg evobrutinib (en gång om dagen), kan 75 mg evobrutinib (en gång om dagen) eller två gånger om dagen under den 24-veckors behandlingsperioden minska MRT och återfall, även hos avancerade MS-patienter med höga NfL-nivåer vid baslinjen. Dessa preliminära fynd från NfL-data och SEL-data fortsätter att visa de potentiella fördelarna med evobrutinib vid sjukdomsprogression.

Den mest omfattande omfattande säkerhetsdatauppsättningen av BTK-hämmare vid autoimmuna sjukdomar tillkännagavs också vid mötet. Analysen använder samlade data från 3 kliniska fas 2-prövningar av 1083 patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) och reumatoid artrit (RA) RMS, inklusive olika doser (25 mg eller 75 mg en gång dagligen, eller 50 mg eller 75 mg 2 gånger om dagen). Analysen visade att evobrutinib i allmänhet tolererades väl, och förekomsten av biverkningar jämfört med placebo var likartad i indikationer och i alla studier. De vanligaste rapporterade biverkningarna var urinvägsinfektioner (9,5 % vs 8,5 % [placebo]), nasofaryngit (7,3 % vs 5,5 % [placebo]), diarré (6,2 % vs 4,8 % [placebo]) och C-förhöjt aminotransferas (ALAT) ) (2,9 % mot 1,5 % [placebo]). Det förhöjda levertransaminaset är asymptomatiskt och reversibelt efter avslutad medicinering.

Danny Bar Zohar, MD, chef för global utveckling av Mercks hälsovårdsverksamhet, sa: "Det finns ett akut behov av nya terapier för tidig kronisk neuroinflammation av RMS för att effektivt förhindra progression och ackumulering av funktionshinder. Evobrutinib är den första i sitt slag på SEL och NfL. -in-class) BTKi-data anses förutsäga sjukdomsprogression, vilket ytterligare bekräftar vår tro på potentialen hos evobrutinib som det bästa behandlingsalternativet för patienter med recidiverande MS."

evobrutinib kemisk struktur

Multipel skleros (MS) är en kronisk inflammatorisk sjukdom i centrala nervsystemet och den vanligaste icke-traumatiska, handikappande neurologiska sjukdomen hos unga. Det uppskattas att cirka 2,8 miljoner människor världen över lider av MS. Även om symtomen kan variera, är de vanligaste symtomen på MS suddig syn, domningar eller stickningar i extremiteterna och styrka och koordinationsproblem. Återfallstypen av multipel skleros är den vanligaste.

Evobrutinib (M2951) är för närvarande i klinisk utveckling för att utforska dess potential som behandling för MS. Läkemedlet är en oral, mycket selektiv hämmare av Bruton's tyrosinkinas (BTK). BTK spelar en viktig roll i utvecklingen och funktionen av en mängd olika immunceller inklusive B-lymfocyter och makrofager.

Evobrutinib är utformat för att hämma större B-cellssvar, såsom proliferation, frisättning av antikroppar och cytokiner, utan att direkt påverka T-celler. BTK-hämning tros hämma autoantikroppsproducerande celler. Prekliniska studier har visat att BTK-hämning kan ha en terapeutisk effekt på vissa autoimmuna sjukdomar. För närvarande utvärderar det globala kliniska utvecklingsprojektet i fas III evobrutinib för behandling av MS. Projektet omfattar 2 viktiga fas III-studier, EVOLUTION RMS 1 och 2. Evobrutinib är för närvarande under klinisk utveckling och har inte godkänts av något land.