Lumykras (sotorasib) är på väg att bli godkänd i EU: Behandlingen av KRAS G12C mutant lungcancer!

Amgen (AMGEN) meddelade nyligen att den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) kommittén för läkemedel för mänskligt bruk (CHMP) har utfärdat en positiv recension som föreslår villkorligt godkännande av det riktade anticancerläkemedlet Lumykras (sotorasib): för behandling av tidigare accepterade vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som har avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med KRAS G12C-mutation efter minst en systemisk behandling. Nu kommer CHMP:s yttranden att överlämnas till Europeiska kommissionen (EC) för granskning, som vanligtvis fattar ett slutgiltigt granskningsbeslut inom 2 månader. Om det godkänns kommer Lumykras att bli den första riktade behandlingen för KRAS G12C-mutationen i EU, som är en av de vanligaste biomarkörerna vid NSCLC. Det uppskattas att cirka 13-15 % av europeiska NSCLC-patienter bär på KRAS G12C-mutationen.

Sotorasib är den första KRAS G12C-hämmaren som går in i klinisk utveckling. Det godkändes av amerikanska FDA i maj 2021 (varunamn Lumakras) för behandling som tidigare har fått minst en systemisk behandling och bekräftad av FDA-godkända testmetoder. Vuxna patienter med KRAS G12C-mutation, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. I kliniska prövningar har behandling med sotorasib visat snabb, djup och långvarig anti-canceraktivitet med positiva nytta-riskegenskaper.

I Kina ingick sotorasib som ett"genombrottsterapiläkemedel" av Center for Drug Evaluation (CDE) vid National Medical Products Administration (NMPA) i februari i år. Denna beteckning är för dess användning vid behandling av lokalt avancerade eller metastaserande NSCLC-patienter med KRAS G12C-mutation som har fått minst en systemisk behandling tidigare.

Det är värt att nämna att Lumakras är den första KRAS riktade terapi som godkänts efter nästan 40 års forskning. Det är det första och enda målet som godkänts för behandling av lokalt avancerade eller metastaserande NSCLC-patienter med KRAS G12C-mutationer. Till terapi. NSCLC är den vanligaste typen av lungcancer och står för cirka 84 % av de 2,2 miljoner nydiagnostiserade lungcancerfallen världen över varje år. KRAS-mutation är den vanligaste förarmutationen vid NSCLC, och den har nu blivit en"drogbar" mål. KRAS-mutationer står för cirka 25 % av NSCLC-mutationer; bland dem är KRAS G12C den vanligaste typen av KRAS-mutation vid NSCLC. Cirka 13 % av patienterna med icke-skivamuskel NSCLC bär på KRAS G12C-mutationen.

Den positiva granskningen av CHMP är baserad på de positiva resultaten från Fas 2 CodeBreaK 100-studien i kohorten av patienter med avancerad NSCLC. Denna studie är den största kliniska prövningen som någonsin genomförts i en patientpopulation som bär på KRAS G12C-mutationen. Data från en kohort av 124 patienter med KRAS G12C mutationspositiv NSCLC som har genomgått immunterapi och/eller kemoterapiprogression visar att Lumakras har god effekt och tolerabilitet.

I denna kohort hade patienter som behandlats med 960 mg Lumakras oralt en gång om dagen en objektiv svarsfrekvens (ORR) på 37,1 % (95 % KI: 28,6-46,2), en mediansvarslängd (DoR) på 11,1 månader och en sjukdom kontrollfrekvensen (DCR) var 80,6 % och medianöverlevnaden (mOS) var 12,5 månader. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna var diarré (32 %), illamående (19 %) och förhöjda nivåer av transaminaser (ALAT och ASAT) (15 % vardera). De vanligaste allvarliga (≥ grad 3) behandlingsrelaterade biverkningarna inkluderade förhöjda nivåer av alaninaminotransferas (ALT; 6%), förhöjda nivåer av aspartataminotransferas (AST; 6%) och diarré (4%). Endast 7 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av behandlingsrelaterade biverkningar.

Sotorasib (AMG510) kemisk struktur (bildkälla: selleck.cn)

KRAS är en av de första onkogener som upptäckts. Dess mutationer finns i ungefär en fjärdedel av mänskliga tumörer. Det är ett av de mest tydliga målen inom området för onkologisk läkemedelsutveckling. Tyvärr, trots de lovande utsikterna, har KRAS nästan inte kunnat erövra på länge. Detta beror på att proteinet är en funktionslös, nästan sfärisk struktur utan uppenbara bindningsställen, och det är svårt att syntetisera ett riktat bindningsställe. Och hämma den aktiva föreningen. Detta gör också KRAS till en synonym för"unable to drug" mål inom området onkologisk läkemedelsforskning och utveckling.

Sotorasib (AMG 510) är en av de första små molekylhämmarna som framgångsrikt riktade in sig på KRAS och gick in i mänsklig klinisk utveckling. Det kan rikta in sig på KRAS-proteinet som bär G12C-mutationen. Sotorasib hämmar specifikt och irreversibelt dess pro-proliferationsaktivitet genom att låsa G12C-mutant KRAS-proteinet i ett icke-aktiverat GDP-bindande tillstånd.

Genom att utveckla sotorasib har Amgen åtagit sig en av de allvarligaste utmaningarna inom cancerforskningen under de senaste 40 åren. Sotorasib är den första KRASG12C-hämmaren som kommer in på kliniken. För närvarande driver Amgen fram det största och mest omfattande globala utvecklingsprojektet för KRASG12C-hämmare i en oöverträffad hastighet, och utforskar mer än 10 läkemedelskombinationer och kliniska prövningsplatser som spänner över fem kontinenter. Hittills har Lumakras/Lumykras behandlat mer än 3000 patienter världen över genom kliniska utvecklingsprojekt och kommersiell användning.