Novartis JAK-hämmare Jakavi behandlar framgångsrikt Steroid-eldfasta kronisk graft-versus-host disease (GvHD) fas 3 klinisk framgång!

Novartis tillkännagav nyligen de detaljerade resultaten av den viktiga fas III REACH3-studien (NCT03112603) vid det 62:a årliga mötet i American Society of Hematology (ASH). Detta är en randomiserad, öppen, multi-center studie utförd på barn (≥12 år gammal) och vuxna patienter som utvecklar steroid-eldfasta eller steroid-beroende kronisk graft-versus-host sjukdom (GvHD) efter allogen stamcellstransplantation . Data visar att jämfört med bästa tillgängliga terapi (BAT), oral JAK1/2-hämmare Jakavi (ruxolitinib) avsevärt förbättrat en rad effektindikatorer hos patienter med steroid eldfasta /beroende kronisk GvHD, inklusive felfri överlevnad (FFS) ) Och de symtom som rapporterats av patienten.

Kronisk GvHD är en livshotande komplikation av stamcellstransplantation, och ungefär hälften av patienterna kommer att utveckla steroid eldfasta/beroende. Det är värt att nämna att Jakavi är det första läkemedlet att visa effekt vid behandling av steroid-eldfasta/beroende kronisk GvHD i storskaliga randomiserade kliniska prövningar. Enligt resultaten från REACH3-studien planerar Novartis att lämna in en regulatorisk ansökan om att Jakavi ska behandla steroid-eldfasta/beroende GvHD-patienter i länder utanför USA i Europa under första halvåret 2021.

Dr Robert Zeiser, Institutionen för hematologi, onkologi och stamcellstransplantation, Universitetssjukhuset i Freiburg, Tyskland, sade: "Den destruktiva och potentiellt dödliga effekten av kronisk GvHD efter stamcellstransplantation har medfört stora utmaningar för behandling, särskilt för nästan hälften av patienterna. För patienter som inte har svarat tillräckligt på steroid terapi. Utifrån de övertygande REACH3-studieresultaten har vi nu en potentiell ny vårdstandard för dessa patienter."

I REACH3-studien, vid den 24:e behandlingsveckan, nådde studien det primära effektmåttet: Jämfört med BAT-gruppen förbättrades den totala svarsfrekvensen (ORR) för Jakavi-gruppen avsevärt (49,7 % jämfört med 25,6 %, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

I denna studie observerades inga nya säkerhetssignaler, och biverkningar (AEs) orsakade av behandling var förenliga med den kända säkerheten för Jakavi. De vanligaste biverkningarna i Jakavi-gruppen och BAT-gruppen var anemi (29,1 % jämfört med 12,7 %), trombocytopeni (21,2 % jämfört med 14,6 %), hypertoni (15,8 % jämfört med 12,7 %) och feber (15,8% jämfört med 9,5%). Även om 37,6% och 16,5% av patienterna krävde dosjusteringar av Jakavi och BAT, var antalet patienter som avbröt behandlingen på grund av AEs låg (16,4% respektive 7%. Dödligheten var likartad mellan behandlingsgrupperna (19 % jämfört med 16 % BAT). Antalet dödsfall orsakade av kronisk GvHD i Jakavi-gruppen var något högre.

Graft versus host disease (GvHD) är en gemensam och potentiellt livshotande komplikation efter allogen stamcellstransplantation. Det är en reaktion av givare celler attackerar mottagarens normala celler eftersom givaren celler betraktar mottagarcellerna som Främmande celler. De två huvudtyperna av GvHD är akut GvHD (som förekommer inom 100 dagar efter transplantation) och kronisk GvHD (inträffar inom 100 dagar efter transplantation). Efter allogen stamcellstransplantation kommer cirka 50% av patienterna att uppleva akut eller kronisk GvHD, eller båda. Symptomen på kronisk GvHD kan påverka huden, mag-tarmkanalen, lever, mun, lungor, och leder. För patienter som inte svarar på initial steroid terapi eller anses eldfasta till steroid terapi, ytterligare behandlingsalternativ är akut behov.

Resultaten från REACH3-studien kompletterar de tidigare rapporterade positiva resultaten av den centrala fas III REACH2-studien av Jakavi vid behandling av akut GvHD. Det senare är den första fas III-studien för att framgångsrikt uppnå det primära effektmåttet vid behandling av akut GvHD. Uppgifterna visar: och bästa tillgängliga terapi Jämfört med (BAT), Jakafi avsevärt förbättrat en rad effekt indikatorer hos patienter med steroid eldfasta akut GvHD.

I maj 2019 godkände amerikanska FDA ruxolitinib (marknadsförs av Incyte i USA under handelsnamnet Jakafi) baserat på resultaten från enarmens fas II REACH1-studien för användning på barn och vuxna patienter 12 år och äldre för att behandla steroid-refraktär akut graft-värdsjukdom (GvHD). Det är värt att nämna att ruxolitinib är det första läkemedlet som godkänts av FDA att behandla steroid-eldfasta GvHD. I REACH1-studien var den totala svarsfrekvensen (ORR) för ruxolitinib den 28:e behandlingsdagen 57 %, och den fullständiga svarsfrekvensen (CR) var 31 %.

I april i år publicerades resultaten från REACH2-studien i New England Journal of Medicine (NEJM): Jämfört med BAT-behandlingsgruppen förbättrades den totala svarsfrekvensen (ORR) för behandlingsgruppen Jakavi på dag 28 avsevärt (62 % mot 39 %, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib är den första orala Januskinashämmare 1 och Janus kinase 2 (JAK1/JAK2) hämmare. Läkemedlets nuvarande indikationer inkluderar: benfibros, polycytemia vera (PV), kortikosteroid-eldfasta akut transplantat kontra värdsjukdom (GvHD). På den amerikanska marknaden, drogen är märkt som Jakafi och säljs av Incyte; utanför USA brännmärkts läkemedlet som Jakavi och säljs av Novartis.

För närvarande utvecklar Incyte också ruxolitinib-kräm, som befinner sig i klinisk fas III-utveckling: (1) för behandling av patienter med mild till måttlig atopisk dermatit (TRuE-AD-projekt), (2) för behandling av ungdomar och Adult vitiligo (TRuE-V Project). Incyte har de globala rättigheterna att utveckla och kommersialisera ruxolitinib grädde. De tidigare publicerade fas II-studiedata visade att jämfört med gruppen med fordonskontroll (läkemedelsfri kräm) hade patienterna i behandlingsgruppen ruxolitinib grädde avsevärt förbättrat facial vitiligo severity index scores, och systemiska vitiligo hudlesioner (repigmentation) Har en signifikant förbättring. I februari i år var fas III-projektet av ruxolitinib grädde för behandling av atopisk dermatit framgångsrikt.