Novartis STAMP Hämmare Asciminib fas III Effekt Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis tillkännagav nyligen de detaljerade resultaten av fas III ASCEMBL studie av riktade läkemedel mot cancer asciminib (ABL001) vid den 62: a årliga mötet i American Society of Hematology (ASH). Studien genomfördes i Philadelphia kromosom-positiva kronisk myeloisk leukemi (Ph + CML-CP) patienter som är resistenta eller intoleranta mot minst två tyrosin kinas hämmare (TKI). Data visade att studien nådde det primära effektmåttet: vid den 24:e behandlingsveckan, jämfört med behandlingsgruppen Bosulif (bosutinib) var den större molekylära svarsfrekvensen (MMR) i behandlingsgruppen asciminib nästan dubblerad (25,5% jämfört med 13,2%; båda armarna p =0, 029). Baserat på forskningsdata planerar Novartis att lämna in en ny läkemedelsansökan för asciminib i USA och EU under första halvåret 2021.

Även om betydande framsteg har gjorts i behandlingen av KML, många patienter som får två eller flera TKI behandlingar upplever intolerans. I en forskningsanalys av patienter som underlät två TKI-behandlingar visade det sig till exempel att upp till 55 % av patienterna var intoleranta mot behandlingen. Dessutom är läkemedelsresistensfrekvensen fortfarande hög hos patienter som behandlas i det senare skedet; i den andra linjens behandling kan minst 60% av patienterna inte uppnå MMR, och så många som 56% av patienterna uppnår inte ett fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) inom 2 år efter uppföljning. Eftersom det finns få behandlingsalternativ kvar, och det för närvarande inte finns någon tredje linjens behandlingsstandard som fastställts i enlighet med behandlingsriktlinjerna, löper patienter som är resistenta eller intoleranta mot två eller flera TKIer hög risk för progression.

Asciminib är en STAMP-hämmare, som tidigare har beviljats Fast Track Status (FTD) av amerikanska FDA. Läkemedlet är ett läkemedel som specifikt riktar sig mot myristoylfickan (STAMP) av BCR-ABL1-protein, som låser BCR-ABL1 till en inaktiv konformation. Konkurrenskraftiga läkemedel som för närvarande finns på marknaden kombineras med ATP-bindningsstället för BCR-ABL1-proteinet. Asciminib agerar genom att agera på en annan del av kinasen, ABL-myristoylfickan.

Som en STAMP-hämmare kan asciminib övervinna mutationer i ATP-bindningsstället för BCR-ABL1, vilket kan bidra till att lösa TKI-resistensen vid senare behandling av KML och kan lösa aktivitet utanför målet och därigenom förbättra patienternas prognos. För närvarande genomför Novartis ett antal kliniska prövningar för att utvärdera asciminib för KML-patienter som har fått flera behandlingar, samt andra TKIs för behandling av nydiagnostiserade CML-patienter.

Dr Michael J. Mauro, chef för Myeloproliferative Tumor Program vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center och professor vid Weill Cornell School of Medicine, sade: "Dessa viktiga jämförande data är imponerande, och de stärker asciminib förmåga att övervinna kroniska sjukdomar. CML kan spela en nyckelroll i de behandlingsutmaningar som ställs inför i den sena behandlingen av KML. Även om uppkomsten och expansionen av TKI terapi har fört enorma framsteg till CML patienter under de senaste decennierna, många av våra patienter med avancerad behandling fortfarande möta svar Brist, sjukdomsprogression, och outhärdliga biverkningar."

John Tsai, chef för global läkemedelsutveckling och chief medical officer på Novartis Pharmaceuticals, säger: "Under många år har Novartis gått i bräschen för KML-forskning och har avsevärt förändrat prognosen för patienterna. Vi är mycket stolta över att kunna svara på dem som inte svarar tillräckligt på för närvarande tillgängliga TKIs. Eller intoleranta patienter har utvecklat ett potentiellt omvälvande läkemedel: en ny typ av STAMP-hämmare. Det finns betydande otillfredsställda medicinska behov i post-CML temperament. Utifrån dessa resultat tror vi att asciminib har potential att bli patient Ett viktigt nytt alternativ. Vi ser fram emot att dela data med tillsynsmyndigheter och skicka in data globalt."

Asciminib kemisk struktur (bild källa: medchemexpress.cn)

Under de senaste åren har behandlingen av CML gjort framsteg. Vid behandling av Ph+CML-patienter kan kliniker välja bland några TKIs, inklusive Novartis Gleevec (imatinib) och Tasigna (nilotinib). De flesta patienter som får läkemedelsbehandling lever fortfarande efter 10 år, men de löper fortfarande risk för sjukdomsprogression.

Även om patienter som är resistenta mot den initiala behandlingen kan byta till en annan TKI (dvs. sekventiell TKI terapi), många godkända terapier rikta samma ATP bindande plats på ABL1 kinas. Likheten mellan dessa terapier innebär att mutationer i en region av kinasen kan göra många läkemedel ineffektiva. Med andra ord, sekventiell TKI behandling kan associeras med ökad läkemedelsresistens och intolerans.

I ASCEMBL-studien tilldelades 233 patienter slumpmässigt att de fick asciminib (40 mg två gånger dagligen, n=157) eller Bosulif (500 mg en gång dagligen, n=76). Uppgifterna visade att i den 24: e veckan av behandlingen, asciminib gruppen hade en högre komplett cytogenetiska svarsfrekvens än Bosulif gruppen (CCyR: 40,8% vs 24,2%), och en högre djupmolekylär svarsfrekvens (DMR): 10,8 % i asciminibgruppen 8,9 % av patienterna uppnådde MR4 och MR4,5, jämfört med 5,3 % och 1,3 % i Bosulif-gruppen.

Incidensen av biverkningar av grad 3 (AE) i gruppen asciminib och Bosulif gruppen var 50, 6% respektive 60, 5%. I asciminibgruppen var andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar 5, 8%, jämfört med 21, 1% i Bosulif-gruppen. På samma sätt var frekvensen av biverkningar som krävde dosavbrott och/eller dosjustering i asciminibgruppen lägre än Bosulif (37,8% jämfört med 60,5%). Vid tidpunkten för data cutoff, en högre andel av patienterna i asciminib gruppen jämfört med Bosulif gruppen fortfarande får behandling (61,8% vs 30,3%).

De vanligaste oönskade händelserna av grad ≥3 (incidens> 10%) i asciminibgruppen var trombocytopeni (17,3 %) och neutropeni (14,7%), medan Bosulif-gruppen var förhöjd alanin aminotransferas (ALT) (14,5%), neutropeni (11,8%) och diarré (10,5%). Två patienter (1,3%) i asciminib gruppen (ischemisk stroke och arteriell emboli) dog; i Bosulif-gruppen, en (1,3 %) patienten (i septisk chock) dog. De vanligaste biverkningarna (alla grader; ≥20%): trombocytopeni (28,8%) och neutropeni (21,8 %) i asciminibgruppen, diarré (71,1%) och illamående (46,1 %) i Bosulifgruppen , Förhöjt ALT (27,6%), kräkningar (26,3%), hudutslag (23,7%), förhöjt aspartat aminotransferas (21,1%), neutropeni (21,1%) och trombocytopeni (18,4%) .