Sanofi Pompe Disease Andra generationens enzymersättningsterapi Avalglucosidase Alfa Head-to-head Fas III Klinisk framgång!

Sanofi tillkännagav nyligen de positiva resultaten av head-to-head fas III COMET studie av enzym ersätter terapi (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). Data visade att läkemedlet visade kliniskt signifikanta förbättringar i de viktigaste manifestationerna av sent sjukdomsfall Pompe (LOPD) (oordnad andning och minskad rörlighet). Studien nådde också det primära effektmåttet: hos LOPD-patienter visade avalglucosidase alfa non-inferiority i att förbättra andningsfunktionen jämfört med standard-of-care läkemedlet Lumizyme (alglucosidasse alfa, aglucosidase alpha). Dessa uppgifter kommer att ligga till grund för den förväntade globala regleringsansökan under andra halvåret i år. Tidigare har amerikanska FDA beviljat avalglucosidase alfa för genombrott drogkvalifikation (BTD) och snabbvalificering (FTD) för behandling av Pompe sjukdom.

COMET är en randomiserad, dubbelblind, head-to-head fas III studie som inskrivna 100 barn och vuxna med LOPD som inte tidigare hade fått behandling i 56 centra i 20 länder. I studien delades dessa patienter slumpmässigt in i två grupper och fick intravenös infusion på 20 mg/kg avalglucosidase alfa eller 20 mg/kg aglucosidase alpha (standardvård) varannan vecka i 49 veckor. Efter 49 veckor bytte patienter som fick standardvård till öppen behandling med avalglucosidase alfa på 20 mg/kg. Huvudslutpunkten i studien var: andelen påtvingad vital kapacitet (FVC) som förutspåddes i upprätt läge för att bedöma förändringar i andningsmuskelfunktionen.

Uppgifterna visar att jämfört med standardläkemedel (95 %KI, -0,13/4,99) ökade andelen FVC som förväntades av patienter som fick avalglucosidase alfa med 2,4 procentenheter och den numeriska förbättringen av andningsfunktionen översteg non-inferiority av studiens design. Index (p=0,0074).

Det primära effektmåttet mätte också överlägsenhet, vilket visar att fördelen med avalglucosidase alfa inte var statistiskt signifikant (p=0,0626). Därför, enligt det hierarkiska systemet i forskningsprogrammet, det finns inget formellt statistiskt test för alla sekundära endpoints.

Ett viktigt sekundärt effektmått i denna studie var 6-minuters gångtestet (6MWT) för att mäta rörligheten. Patienter som behandlades med avalglucosidase alfa hade ett avstånd på 30 meter mer än patienter som fick standardvårdsmedicin (95% KI: 1,33-58,69). Andra sekundära effektmått bedöms andningsmuskelstyrka, motorisk funktion och livskvalitet.

Dessutom utvärderade en förspecificerad preliminär analys den förväntade FVC-procentsatsen och 6MWT bland patienter som bytte från standardvårdmedicin till avalglucosidase alfabehandling vid vecka 49 under studiens öppna expansionsperiod. På grund av sekventiell registrering, vid den första analysen tidpunkt: 97 veckor, 20 av 49 konverterade patienter hade förutspått FVC procent data och 21 patienter hade 6MWT data. Bland dessa konverterade patienter, avalglucosidase alfa visade en förbättring av FVC (95%CI: -1,95/2,25) med 0,15 poäng och 6MWT (95%CI: -3,87/50,51) med 23,32 meter.

Säkerheten för avalglucosidase alfa är jämförbar med standardvårdläkemedel. Under den 49 veckor långa dubbelblinda perioden upplevde 44 patienter i gruppen avalglucosidase alfa och 45 patienter i standardvårdgruppen biverkningar (AE). Det fanns 6 allvarliga biverkningar i avalglucosidase alfa-gruppen och 7 i standardbehandlingsgruppen. Det fanns färre patienter med allvarliga biverkningar (SAE) i avalidase alfa-gruppen (8 patienter, inklusive 1 potentiell behandlingsrelaterad SAE) än i standardvårdgruppen (12 patienter, inklusive 3 potentiella behandlingsrelaterade SE).

I standardvårdsgruppen hade 4 patienter biverkningar som ledde till att studien avbröts och 1 patient dog av en biverkning av akut hjärtinfarkt (inte relaterad till behandling). I gruppen avalglucosidase alfa avbröts inga patienter eller dog. Avalglucosidase alfa-gruppen (25,5%) minst en infusionsrelaterad reaktion som definieras av protokollet än standardvårdsgruppen (32,7 %). Immunogenicitetsdata analyseras för närvarande och kommer att tillkännages vid en framtida medicinsk konferens.

Dr Jordi Diaz-Manera, professor i neuromuskulära sjukdomar, translationell medicin och genetik, John Walton muskeldystrofi Research Center, University of Newcastle, Storbritannien, sade: "Pompeji sjukdom kommer gradvis försämras muskler och göra människor svaga. Viktigt, potentialen Den nya behandlingsregimen gör det möjligt för patienter att uppnå kliniskt meningsfulla förbättringar i flera mätningar av andnings- och motorisk funktion. Resultaten av fas III COMET-studien är mycket uppmuntrande, och fler och fler kliniska bevis har lagts till för att bevisa att avalglucosidase alfa är potentialen att ge nya behandlingsalternativ för att ta itu med de karakteristiska symptomen på denna sjukdom."

John Reed, MD, Sanofi globala chef för forskning och utveckling, sade: "Vi är glada att avalglucosidase alfa har visat kliniskt signifikanta förbättringar i respiratorisk funktion och aktivitet, mätt med de accepterade standardprognostiska indikatorerna för Pompes sjukdom. Dessa resultat understryker vår ambition att använda avalglucosidase alfa som en ny standard för vård för Pompe sjukdom."

Pompeji Pathway (Bildkälla: foodnhealth.org)

Pompe sjukdom orsakas av genetiska defekter eller dysfunktion av lysosomal enzymsyra alfa-glucosidase (GAA), vilket resulterar i ansamling av glykogen i muskler (inklusive proximala muskler och membran), vilket i slutändan leder till progressiva och irreversibla muskelskador. Denna sällsynta sjukdom drabbar cirka 50.000 människor över hela världen, och kan manifestera i alla åldrar från spädbarn till sen vuxen ålder. Pompeji sjukdom klassificeras vanligtvis som sent sjukdom i Pompe (LOPD) eller infantil Pompe sjukdom (IOPD). Patienter med LOPD uppträder vanligtvis från det första livet till sen vuxen ålder. De karakteristiska symptomen på LOPD är nedsatt andningsfunktion och skelettmuskelsvaghet, vilket ofta resulterar i nedsatt träningsförmåga. Patienter behöver vanligtvis en rullstol för att hjälpa till att flytta, eller de kan behöva mekanisk ventilation för att hjälpa till att andas. Andningssvikt är den vanligaste dödsorsaken hos patienter med Pompe sjukdom. När Pompe sjukdom klassificeras som IOPD, symtom börjar dyka upp före en ålder av en. Förutom skelettmuskelsvaghet påverkas hjärtfunktionen också i allmänhet.

Syftet med Pompejis enzymersättningsterapi (ERT) är att införa enzymer (GAA) i lysosomer i muskelceller för att ersätta den saknade eller saknade GAA. GAA är ett enzym som är nödvändigt för att förhindra ansamling av glykongen i muskler. Avaloglucosidase alfa är en Pompe sjukdom ERT under utveckling, som syftar till att förbättra leveransen av enzymer till muskelceller, särskilt skelettmuskulaturen. Jämfört med standard vårdmedicin alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha), mannos-6-fosfat (M6P) halten av avaloglucosidase alfa ökas med ca 15 gånger, är syftet att bidra till att öka absorptionen av cellulära enzymer och glykogen i målvävnader Clear. Den kliniska relevansen av denna skillnad har inte bekräftats.

Lumizyme (glucosidase alpha) är den första generationens ERT som utvecklats av Sanofi och har godkänts för behandling av Pompe sjukdom. avaloglucosidase alfa är en andra generationens glucosidase alpha (alglucosidase alfa) ERT, speciellt utformad för att förbättra receptorinriktning och enzymabsorption för att förbättra glykogenclearance genom större affinitet för M6P-receptorer på muskelceller och förbättra den kliniska effekten av glukosidas α. I prekliniska studier visade avaloglucosidase alfa ungefär 5 gånger effekten av aglucosidase α vid reducering av vävnadsglykogen. I en mus modell av Pompe sjukdom, avaloglucosidase alfa visade en liknande nivå av substrat minskning vid en femte dos av aglucosidase alfa.