Takedas första NAE-hämmare Pevonedistat har tilldelats FDA: s genombrott läkemedelskvalifikation!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) meddelade nyligen att den amerikanska Food and Drug Administration (FDA) har beviljat pevonedistat genombrott läkemedelsbeteckning (BTD) för behandling av högrisk-myelodysplastic syndrom (HR-MDS) patienter.

pevonedistat är en förstklassig NEDD8-aktiverande enzym (NAE) -hämmare. Det har potentialen att bli den första innovativa terapin för HR-MDS-patienter på mer än ett decennium, och kommer att utvidgas hittills och begränsas till låga metylgrupper. Behandlingsalternativ för HMA monoterapi. Även med den nuvarande behandlingsplanen är behandlingseffekten för HR-MDS-patienter fortfarande mycket dålig.

BTD är en ny kanal för granskning av läkemedel som skapades av FDA 2012. Den syftar till att påskynda utvecklingen och översynen av behandlingen av allvarliga eller livshotande sjukdomar och det finns preliminära kliniska bevis för att läkemedlet kan förbättra sjukdomens tillstånd jämfört med med befintliga behandlingsläkemedel. Ny medicin. BTD-erhållna läkemedel kan få närmare vägledning inklusive höga FDA-tjänstemän under utvecklingsprocessen för att säkerställa att patienter får nya behandlingsalternativ på kortast tid.

FDA beviljade pevonedistat BTD baserat på den slutliga analysen av Pevonedistat-2001 fas II-studien (NCT02610777). Studien utvärderade effekten av pevonedistat i kombination med azacitidin och azacitidin enbart vid behandlingen av sällsynta leukemier (inklusive HR-MDS). FDA undersökte flera endpoints, inklusive total överlevnad (OS), händelsesfri överlevnad (EFS), fullständig remission (CR) och transfusionsoberoende, såväl som biverkningarsprofiler. Denna BTD-ackreditering markerar en potentiell förbättring av att tillgodose behoven hos HR-MDS-patienter, för vilka det finns få behandlingsalternativ och begränsade fördelar.

Uppgifterna från Pevonedistat-2001-studien har tillkännagivits vid det 56: e årsmötet i ASCO och det 25: e årliga mötet i EHA. Resultaten visade att bland högrisk-MDS-patienter (n=67) var pevonedistat + azacitidin-kombinationsbehandlingsgruppen bättre än azacitidin-en-agensgruppen vid flera endpoints, inklusive: median OS (23,9 månader mot 19,1 månader ; p=0,240), median EFS (20,2 månader vs 14,8 månader; p=0,045), CR (52% mot 27%; p=0,050).

Christopher Arendt, chef för Takeda' s regionala avdelningen för onkologi behandling, sade: ”Högrisk MDS är förknippad med dålig prognos, minskad livskvalitet och en stor chans att förvandlas till en annan aggressiv cancer, akut myelooid leukemi (AML) ). Pevonedistat och Azazate glykosidkombination är en lovande behandlingsmetod och har potential att bli den första nya behandlingsutvecklingen för högrisk MDS på mer än tio år. Vi tackar FDA för sitt erkännande av pevonedistat och brådskan att utveckla innovativa terapier för att tillgodose behoven hos högrisk MDS. De viktigaste behandlingsbehoven för riskabelt MDS, denna patientgrupp har få alternativ."

Myelodysplastic syndrom (MDS) är en sällsynt typ av benmärgsrelaterad cancer orsakad av onormal blodcellsproduktion i benmärgen. Denna cancer är vanligast hos äldre patienter, och medianåldern vid diagnos varierar från 60 till 74 år. På grund av onormal produktion av blodkroppar har patienter med MDS inte tillräckligt med normala röda blodkroppar, vita blodkroppar och / eller blodplättar i blodcirkulationen. Symtomen på MDS är vanligtvis vaga och är relaterade till låga blodkroppar och kan inkludera trötthet, andnöd, lätt blåmärken eller blödning, aptitlöshet, svaghet, blek hud, feber och frekventa eller svåra infektioner.

MDS kan delas in i flera kategorier, allt från mycket låg risk till mycket hög risk, bestämd av blodantal, sprängantal, mutation och cytogenetik. I International Prognostic Scoring System (ipsS-R) definieras högrisksjukdomar som medelstora, höga och extremt höga risker, och dessa patienter har en dålig prognos. Cirka 40% av HR-MDS-patienter konverterar till AML, vilket är en annan malign tumör med en dålig prognos.

Molekylär struktur av pevonedistat (MLN4924) (bildkälla: medchemexpress.com)

pevonedistat är en banbrytande NEDD8-aktiverande enzym (NAE) -hämmare. I prekliniska studier blockerade hämningen av NAE av pevonedistat modifieringen av vissa proteiner, vilket ledde till förstörelse av cellcykelprogression och överlevnad av celler, vilket ledde till död av cancerceller.

I fas 2-studien av patienter med högrisk-myelodysplastiskt syndrom (HR-MDS), högrisk-kronisk myelomonocytisk leukemi (HR-CMML) och akut myeloid leukemi (AML) och fas 1-studien av AML-patienter, pevonedistat kombinerat med A Zacitidin visar god klinisk aktivitet.

För närvarande utvärderas pevonedistat i en fas 3-studie för första linjebehandling av HR-MDS, HR-CMML och AML-patienter som inte är berättigade till transplantation eller intensiv kemoterapi med induktion. Dessutom utvärderas pevonedistat i en fas 2-studie i kombination med azacitidin och venetoklax för att behandla patienter med olämplig AML.