Inhibitorn Iptacopan är effektiv vid behandling av paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)!

Novartis tillkännagav nyligen data från en klinisk fas 2-studie (NCT03896152) av iptacopan (LNP023) vid behandling av paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH). Resultaten visade att hos PNH patienter som inte tidigare hade fått en C5-hämmare, iptacopan monoterapi i 12 veckor avsevärt minskade intravaskulär och extravaskulär hemolys, och de flesta patienter uppnådde snabb och långvarig förbättring utan blodtransfusion. I denna studie tolererades iptacopan väl och det fanns inga oväntade säkerhetsresultat.

De nya forskningsresultaten visar potentialen i iptacopan som en monoterapi för PNH. Resultaten av en annan öppen fas II-studie (NCT03439839) som tidigare publicerats i "Lancet Hematology" visade att PNH med aktiv hemolys efter att ha fått standardvårdsbehandling (C5-hämmaren Soliris [eculizumab]) Hos patienter förbättrade iptacopan som tilläggsbehandling signifikant det hematologiska svaret och biomarkörerna för sjukdomsaktivitet. Denna förmån fortsatte att bibehållas hos patienter som avbröt Soliris behandling.

PNH är en sällsynt, livshotande blodsjukdom som kännetecknas av komplementdriven hemolys, trombos och nedsatt benmärgsfunktion, vilket leder till anemi, trötthet och andra försvagande symtom, vilket allvarligt kan påverka patientens livskvalitet. Trots användning av nuvarande anti-C5 standard vård terapier för behandling, är en stor andel av PNH patienter fortfarande anemiska och beroende av blodtransfusioner.

Den kemiska strukturen hos iptacopan

iptacopan är en förstklassig, oral, potent, selektiv, liten molekyl och reversibel faktor B-hämmare. Faktor B är en viktig serinproteas i komplementsystemets alternativa väg. För närvarande utvecklas iptacopan för behandling av vissa njursjukdomar som är involverade i komplementsystemet och har betydande ouppfyllda behov, inklusive paroxysmal nattlig hemoglobinuria (PNH), IgA nefropati (IgAN), C3 glomerular sjukdom (C3G), atypiska hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS), membranös nefropati (MN).

Nyligen publicerade fas II-data visade att behandling av IgAN med iptacopan minskade proteinuri och stabiliserad njurfunktion, och behandling av C3G minskade nedgången av uppskattad glomerular filtreringshastighet (eGFR) och stabiliserad njurfunktion.

iptacopan är den mest avancerade tillgången i Novartis njursjukdom pipeline, och dess mål är komplement alternativ väg, som är en viktig drivkraft för komplement-driven njursjukdom (CDRD). Tidigare har iptacopan beviljats Orphan Drug Designation (ODD) för behandling av PNH och C3G av amerikanska FDA och EU EMA, ODD för behandling av IgAN av EMA, Breakthrough Drug Designation (BTD) för behandling av PNH av FDA och C3G av EMA Priority Drug Eligibility (PRIME).

Komplement aktivering kaskad-PNH terapi modulering mål

NCT03896152 är en fas 2-studie med flera länder, flera center, öppen, randomiserad, 2 kohort, dosintervall fas 2. Det utfördes i 13 vuxna patienter med PNH som hade aktiv hemolys inom de första 3 månaderna och fick inte komplement suppression terapi. Effekten, säkerheten, farmakokinetiken/farmakodynamiken hos iptacopan som monoterapi.

Resultaten visade att alla patienter som fullföljde 12 veckors behandling (n=11) nådde det primära effektmåttet: laktatdehydrogenas (LDH) nivåer minskades med minst 60%. LDH är en biomarkör av intravaskulär hemolys. Viktigt, förutom en patient som fick en enda transfusion av röda blodkroppar (RBC), hade resten av patienterna inte en blodtransfusion under 12-veckorsperioden. Patientens andra biomarkörer av hemolys visade också förbättring, med en betydande ökning av andelen PNH RBC, vilket tyder på att både intravaskulära och extravaskulär hemolys var helt kontrollerade.

Under den 12 veckor långa behandlingsperioden rapporterades inga allvarliga biverkningar eller tromboemboliska händelser och inga oväntade säkerhetsresultat inträffade. Två patienter avbröt iptacopan behandling innan slutföra 12 veckors behandling: en patient berodde på en icke-svår huvudvärk, och den andra patienten berodde på en läkares beslut på grund av en försämring av befintliga neutropeni. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk (31%), obehag i buken (15%), förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet (15%), hosta (15%), oropharyngeal smärta (15%), feber (ökad kroppstemperatur) ; 15%), övre luftvägsinfektion (15%).

John Tsai, chef för global läkemedelsutveckling och chief medical officer på Novartis, sa: "PNH är en sällsynt, livshotande blodsjukdom som kräver nya behandlingsalternativ. Dessa positiva resultat stärker ytterligare iptacopan som en lovande oral monoterapi. Potential. Vi är glada över att fortsätta utforska potentialen i iptacopan som en ny standard för PNH-behandling i den pågående fas 3-studien."