Den nya generationens PI3Kδ-hämmare / ny CD20 Monoklonal antikroppskombination (umbralisib + Ublituximab) Fas III Klinisk framgång!

TG Therapeutics är ett biofarmaceutiskt företag som arbetar för att utveckla innovativa terapier för patienter med B-cellmedierade sjukdomar. Nyligen meddelade företaget de positiva top-line resultaten av den globala fas III UNITY-CLL test. Studien genomfördes på patienter som inte tidigare hade fått behandling (primär behandling) och återfallit/refraktär (behandlad) kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och utvärderade effekten och säkerheten hos den kombinerade regimen av umbralisib och ublituximab (U2) och jämfört med obinutuzumab + klorambucillösningen.

Studien genomfördes enligt specialprogramutvärdering (SPA) avtal med FDA. Resultaten visade att studien hade nått det primära effektmåttet i den förspecificerade interimsanalysen: Enligt den oberoende granskningskommitténs (IRC) bedömning, jämfört med behandlingsgruppen obinutuzumab + klorambucil, hade behandlingsgruppen U2 ingen överlevnadsprogression (PFS) En statistiskt signifikant förbättring (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

På grund av dess utmärkta effekt kommer studien att avslutas tidigt på rekommendation av den oberoende datasäkerhetsövervakningsnämnden (DSMB). Enligt data från studien planerar TG att lämna in en U2-behandling för regulatoriska ansökningar för KLL-patienter som inte tidigare har fått behandling (initial behandling) och recidiva / eldfasta (behandlade) KLL-patienter i slutet av 2020.

Umbralisib är en oral, en gång dagligen, ny generation PI3Kδ-hämmare som unikt hämmar CK1-ε, vilket kan göra det möjligt att övervinna några av de toleransproblem som är förknippade med den första generationens PI3Kδ-hämmare. ublituximab är en ny glycoengineered anti-CD20 monoklonal antikropp som riktar sig till en unik epitop av CD20 antigen på mogna B lymfocyter.

Om det godkänns kommer U2 att tillhandahålla en ny, icke-kemoterapiregim för KLL-patienter som inte tidigare har fått behandling (initial behandling) och KLL-patienter som har misslyckats eller återfallit till tidigare behandlingar.

Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) är den vanligaste typen av vuxen leukemi. Det uppskattas att under 2020, mer än 20.000 nya fall av KLL kommer att diagnostiseras i USA. Även om symptomen på KLL kan försvinna under en tid efter den första behandlingen, sjukdomen anses obotlig, och många människor kommer att kräva ytterligare behandling på grund av återkommande maligna celler.

John Gribben, MD, professor i medicinsk onkologi, Barts Cancer Institute, London, Storbritannien, sade: "Vi är mycket glada att se att denna viktiga studie är i första linjen och relapsed / eldfasta KLL patienter Kombinationen av umbralisib och ublituximab har uppnått positiva resultat. Dagens resultat markerar den första framgångsrika kliniska fas III-studien baserad på behandlingsregimen för PI3Kδ i CLL-patientpopulationen, inklusive patienter som inte tidigare har fått behandling. För närvarande är KLL fortfarande Det finns inget botemedel och det finns fortfarande ett akut behov av nya behandlingsalternativ, särskilt de som ger olika mekanismer och säkra behandlingsalternativ. "

ublituximab är en ny typ av glykoengineered anti-CD20 monoklonal antikropp som riktar sig till den unika epitop av CD20 antigen på mogna B lymfocyter. Denna epitop skiljer sig från många CD20 monoklonala antikroppar som för närvarande finns på marknaden, inklusive ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101).

För närvarande är ublituximab i fas III klinisk utveckling för behandling av multipel skleros (MS) och kronisk lymfatisk leukemi (CLL).

Umbralisib är en dubbelverkande hämmare av fosfoinositide-3-kinas δ (PI3Kδ) och kasekina 1ε (CK-1ε), vilket kan göra det möjligt att övervinna några av de toleransproblem som är förknippade med den första generationens PI3Kδ-hämmare. Fosfatidylinositol-3 kinas (PI3K) är en klass av enzymer som deltar i olika cellulära funktioner såsom cellproliferation och överlevnad, celldifferentiering, intracellulär transport och immunitet. PI3K har fyra undertyper (α, β, δ och γ), varav δ subtyp är starkt uttryckt i celler av hematopoietic ursprung, ofta associerad med B-cell-associerade lymfom.

Umbrasib har nanomolekylstyrka mot pi3k-δ-subtypen och har hög selektivitet för undertyperna α, β och γ. Umbralisib hämmar också unikt kaseinkinas 1-ε (CK1-ε), som kan ha en direkt anti-cancer effekt, och kan också modulera T cell aktivitet i samband med immun-medierad biverkningar som tidigare observerats i PI3K-hämmare.

De för närvarande godkända PI3Kδ-hämmarna är associerade med autoimmunitetsmedierad toxicitet, såsom levertoxicitet, lungtoxicitet och kolit. Jämfört med de godkända PI3K-hämmarna kan umbralisibs specifika skillnader, dess unika hämmande effekt på CK1-ε och dess unika och patenterade kemiska struktur ha differentierade egenskaper i PI3K-hämmarklassen.

I januari i år, TG började lämna in en ny läkemedelsansökan (NDA) till amerikanska FDA, söker påskyndat godkännande av umbralisib för patienter med tidigare behandlade marginalzon lymfom (MZL) och follikulära lymfom (FL).

Tidigare har FDA beviljat fyra särläkemedel kvalifikationer (ODD) för umbralisib, inklusive FL och alla tre MZLs (lymfkörtlar, extralymph noder, och mjälte MZL). Dessutom beviljade FDA umbralisib ett genombrott drog kvalifikationer (BTD) för behandling av vuxna patienter med relapsed eller eldfasta MZL som tidigare hade fått minst en anti-CD20 terapi.