Fas III klinisk framgång av ganachone för sällsynta epilepsi

Igår meddelade det amerikanska bioteknikföretaget Marinus att dess neurosteroid läkemedel ganaxolone har nått första nivån slutpunkten för prövningen i en fas III klinisk prövning av en sällsynt epilepsi som kallas CDKL5 brist (CDD). Studien kallas Marigold rekryterade 101 CDD patienter att jämföra effekterna av ganachone och placebo på frekvensen av epilepsi. Resultat Under observationsperioden på 28 dagar minskade incidensfrekvensen av ganachone med 32 procent jämfört med frekvensen före behandling, medan placebo bara minskade med 4 procent. Men denna studie missade flera sekundära effektmått, och placebo presterade något sämre än väntat. Marinus anser att denna primära slutpunkt data kan användas som bevis på notering och förbereder sig för att ansöka om notering nästa år. Marinus sköt i höjden 85% igår, men idag har det sjunkit.

Neuroaktiva steroider (NAS) är en klass av hormoner med ett brett spektrum av funktioner. Dess huvudsakliga molekylära mekanism är att binda till den allosteric bindande håligheten av GABA-A-receptorer och förbättra GABA signalering. GABA-receptorer är de viktigaste hämmande receptorerna i centrala nervsystemet. Om deras funktion minskar kommer det centrala nervsystemet att överaktiveras och orsaka olika sjukdomar som sömnlöshet och epilepsi. Den mest kända klassen av läkemedel i läkemedelskemi, bensodiazepiner och så kallade Z-sömnlöshet droger, är allosteric positiva regulatorer av GABA-receptorer. NAS har olika bindningsställen från dessa två typer av gamla läkemedel, och kan binda till fler typer av GABA-A-receptorer. GABA-A-receptorn har 5 underenheter och det finns 30 kombinationer. BZD och Z-läkemedel kan endast binda till GABA-A-receptorer på nervsynapser, medan NAS kan binda till GABA-A-receptorer utanför nervsynapser. Detta är orsaken till NAS:s bredare funktion. Till exempel har BZD ingen antidepressiv aktivitet medan NAS har denna aktivitet.

Även om både NAS och GABA-A-receptorer har många funktioner, är det inte lätt att hitta rätt indikation med rätt NAS. Sage är ledande inom detta område. Den föredragna indikationen för NAS är epilepsi, men Sage's allopregnanolone analog Zulresso har misslyckats i flera epilepsi kliniska prövningar. Generellt sett är kandidatindikationerna efter misslyckandet med den föredragna indikationen farligare, men Zulresso blev slutligen det första preparatet för förlossningsdepression på grund av att förbättra symtomen vid postpartumdepression, och ganachone, som har en liknande struktur och mycket bättre farmakokinetiska egenskaper, är i denna indikation. Misslyckande. Även om Zulresso fungerar bra, behöver den intravenös infusion i 60 timmar, medan ganachone kan ändras till oral administrering efter intravenös infusion i 6 timmar. Tyvärr är effekten inte bra. Även ganachone har misslyckats andra epilepsi tester, indikationen i dag är fortfarande epilepsi trots allt, vilket tyder på att denna mekanism är fortfarande effektiv för vissa epilepsi.

Om ganadone kan marknadsföras, kommer det att bli den andra marknadsförda produkten av NAS-familjen och den andra indikationen på denna mekanism, vilket ger andligt stöd för den fortsatta expansionen av denna klass av droger. GABA-kanaler har ett brett spektrum av effekter och komplexa mekanismer. Dess regulatorer kan inte bara påverka nervledning på kort tid, men också kan reglera centrala inflammation och främja neuron generation. Så läkemedel med en kort halveringstid som inte kan tas perelig, såsom allopregnanolone, kan också ha långsiktiga effekter. Nu denna förening är i kliniska prövningar i Alzheimers. Naturligtvis är den mest kända drogen inom detta område Sage-217, som inte bara tas en gång om dagen utan visar också tidiga effekter på sömnlöshet, postpartum depression, och svår depression. Tyvärr, läkemedlets första stora depression fas III klinisk prövning misslyckades förra året, tvingar hälften av personalen att sägas upp i år. Detta läkemedel har fortfarande flera fas III kliniska prövningar pågår, men dess övre luftvägsinfektion är en dold fara.

Det finns många läkemedel på marknaden för epilepsi eftersom djurmodeller är relativt tillförlitliga, men det är svårt att kontrollera epilepsi orsakad av vissa sällsynta genmutationer med gamla läkemedel. CDD är en sådan sällsynt epilepsi. Som namnet antyder orsakas det av en mutation i CDKL5. Det finns inget läkemedel som är särskilt godkänt för denna sjukdom. Under de senaste åren har två läkemedelsbaserade epilepsiläkemedel Fintepla och Epidiolex godkänts för behandling av Dravets sjukdom, men de totala framstegen är begränsade. Epilepsi är inte bara mycket smärtsamt, men påverkar också barns utveckling. Det är en allvarlig sjukdom. Med samhällets och betalavdelningernas ökande betydelse på sällsynta sjukdomar och framgången för sällsynta barndomscentralsjukdomar som SMA-läkemedel förväntas sådana centrala sjukdomar få uppmärksamhet av framväxande genterapi och RNA-regleringsdroger (RNA och små molekyler).