Ayvakit visar stark effekt vid behandling av avancerad SM: Den totala remissionsgraden är 75%!

Blueprint Medicines, en partner till CStone, är ett precisionsmedicinföretag som specialiserat sig på genetiskt definierad cancer, sällsynta sjukdomar och cancerimmunterapi. Nyligen tillkännagav företaget de positiva toppresultaten av kliniska studier i fas I EXPLORER och fas II PATHFINDER som utvärderade det riktade cancerläkemedlet Ayvakit (avapritinib) för behandling av patienter med avancerad systemisk mastocytos (SM).

I enlighet med resultaten från den tidigare rapporterade EXPLORER-studien minskade Ayvakit-behandlingen signifikant belastningen på mastceller, visade en hög total svarsfrekvens (ORR: 75%) och fullständig svarsfrekvens (CR) och hållbara kliniska fördelar, inklusive utökad total överlevnad (OS)). I denna studie tolererades Ayvakit generellt väl och säkerheten på 200 mg en gång dagligen (QD) visade förbättring. Baserat på dessa data planerar Blueprint Medicines att skicka in en kompletterande ny läkemedelsansökan (sNDA) för Ayvakit för behandling av avancerad SM till US Food and Drug Administration (FDA) under fjärde kvartalet 2020.

SM är en sällsynt och försvagande sjukdom. Nästan alla patienter orsakas av KIT D816V-mutationen. Okontrollerad spridning och aktivering av mastceller kan leda till livshotande komplikationer. Bland de avancerade SM-undertyperna är median total överlevnad (OS) för aggressiv SM (ASM) cirka 3,5 år och median OS för SM med relaterade hematologiska tumörer (SM-AHN) är cirka 2 år. Mastcell Median OS för leukemi (MCL) är mindre än 6 månader. Ayvakit är en precisionsbehandling för SM, och det är den enda mycket potenta KIT D816V-hämmaren som har kliniskt bevisats i SM.

För närvarande finns det ingen godkänd behandling som selektivt hämmar KIT D816V-mutationen. Multikinashämmare midostaurin är godkänd för behandling av avancerad SM. Enligt IWG-kriterierna är ORR 28%. ORR definieras som fullständig remission, partiell remission eller klinisk förbättring.

Andy Boral, MD, Chief Medical Officer för Blueprint Medicines sa: ”Det finns ett akut behov av nya behandlingsalternativ för att lösa mastcellsinfiltreringsproblemet i samband med avancerad SM. Även om det finns terapeutiska ingrepp leder detta ofta till omfattande organskador och låga överlevnadsgrader. Dessa viktigaste data betonar de transformativa effekterna som visas av Ayvakit: patientens mastcellbelastning minskar signifikant, det långvariga svaret fördjupas över tiden och den totala överlevnaden är betydligt längre jämfört med historiska resultat. Baserat på dessa positiva positiva resultat. Som ett resultat är vårt mål att snabbt ge den lovande behandlingen till patienter, med målet att förbättra och förlänga deras livslängd utöver de tillgängliga behandlingarna."

EXPLORER- och PIONEER-testdata:

I dessa två studier utvärderades 85 patienter för effekt enligt de modifierade IWG-MRT-ECNM-kriterierna (IWG-kriterier), inklusive 44 patienter som behandlades med en startdos på 200 mg en gång dagligen (QD). Tidsfrist för rapportering av toppresultat: EXPLORER-prövningen är 27 maj 2020, PHTHFINDER-prövningen är 23 juni 2020, och den bedömningsredovisning som granskats av centrum kommer att slutföras i september 2020. Registreringsändpunkten baseras på den centrala översynen av den totala svarsfrekvens (ORR) och svarstid (DOR). ORR definieras som fullständig remission, partiell remission eller klinisk förbättring av fullständig eller partiell återhämtning av perifert blodantal (CR / CRh). Alla rapporterade kliniska svar har bekräftats.

I EXPLORER-studien kunde 53 patienter bedömas för remission, medianuppföljningstiden var 27,3 månader, ORR var 76% (95% KI: 62%, 86%) och 36% av patienterna uppnått CR / CRh. Median DOR var 38,3 månader (95% KI: 21,7 månader, NE). Median OS kan inte beräknas (95% KI: 46,9 månader, NE).

En förutbestämd interimsanalys av PHTHFINDER-studien visade att 32 patienter kan bedömas för remission, med en median uppföljningstid på 10,4 månader, en ORR på 75% (95% KI: 57%, 89%) och 19 % av patienterna uppnådde CR / CRh. Dessutom visade uppgifterna att lättnaden fortsatte att fördjupas med tiden, i en takt som överensstämmer med EXPLORER-studien. Median DOR är inte uppskattningsbar (95% KI: NE, NE) och OS utvärderades inte på grund av patienternas inskrivningstid i PHTHFINDER-studien. Toppresultaten i PHTHFINDER-studien baseras på en förplanerad analys för att utvärdera Ayvakits överlägsenhet och den tidigare rapporterade ORR (28%) av multikinashämmare midostaurin baserat på IWG-kriterier. Interimsanalysen nådde den primära slutpunkten (p=0,0000000016).

I den sammanlagda effektivitetsanalysen från 200 mg QD-dosgruppen kunde 44 patienter utvärderas med avseende på effekt och medianuppföljningstiden var 10,4 månader. I denna grupp var ORR 68% och 18% av patienterna uppnådde CR / CRh.

Säkerhetsdata överensstämde med de tidigare rapporterade resultaten och inga nya signaler observerades. Ayvakit tolereras i allmänhet väl och de flesta biverkningar rapporteras som grad 1 eller 2. I EXPLORER- och PHTHFINDER-studierna visade Ayvakit att jämförbarhet med alla doser förbättrades tolerabiliteten vid den initiala dosen 200 mg QD. I dessa två studier avbröt 8,1% av patienterna Ayvakit på grund av behandlingsrelaterade biverkningar (TRAE).

Resultaten av den tidigare rapporterade EXPLORER-studien visade att befintlig svår trombocytopeni (enligt uppskattningar av Blueprint Medicines förekommer hos cirka 10% -15% av patienterna med avancerad SM) och startdosen 300 mg QD eller högre är intrakraniell blödning ( ICB) Riskfaktorer. Baserat på dessa data implementerade Blueprint Medicines riktlinjer för behandlingshantering i EXPLORER- och PATHFINDER-studierna, inklusive uteslutningskriterier för befintlig svår trombocytopeni, rutinmässig trombocytövervakning och riktlinjer för avbrott i akut dos för svår trombocytopeni. Av de 76 EXPLORER- och PATHFINDER-försökspatienterna utan tidigare allvarlig trombocytopeni hade 2 patienter (2,6%) en ICB-händelse. De två biverkningarna var både grad 1 och asymptomatiska. Dessa säkerhetsdata verifierar den kliniska effekten av riktlinjerna för behandling.

Den aktiva farmaceutiska ingrediensen i Ayvakit är avapritinib, som selektivt och kraftigt kan hämma KIT- och PDGFRA-mutantkinaser. Läkemedlet är en typ I-hämmare utformad för att rikta den aktiva kinaskonformationen; alla onkogena kinaser signalerar genom denna konformation. Avapritinib har visat sig ha ett stort antal hämmande effekter på GIST-relaterade KIT- och PDGFRA-mutationer, inklusive stark aktivitet mot aktiverande loopmutationer relaterade till resistens mot för närvarande godkända terapier.

Jämfört med godkända multikinashämmare är avapritinib signifikant mer selektivt för KIT och PDGFRA än andra kinaser. Dessutom är avapritinib unikt utformat för att selektivt binda till och hämma D816-mutationssatsen, vilket är en vanlig sjukdomsförare hos cirka 95% av patienterna med systemisk mastocytos (SM). Prekliniska studier har visat att avapritinib kraftigt kan hämma KIT D816V med sub-nanomolär styrka och har minimal aktivitet utanför målet.

Ayvakit godkändes av det amerikanska FDA i januari 2020 för behandling av vuxna patienter med oåterkallelig eller metastaserad GIST som bär en mutation i exon 18 av trombocyteriverad alfa (PDGFRA) -gen (inklusive PDGFRA D842V-mutationen). Det är värt att nämna att Ayvakit är den första precisionsterapin som godkänts för GIST och det första läkemedlet med hög aktivitet mot GIST med en mutation i exon 18 av PDGFRA-genen.

CStone Pharmaceuticals nådde ett exklusivt samarbets- och licensavtal med Blueprint Medicines och erhöll utvecklings- och kommersialiseringsrättigheter för tre läkemedelskandidater, inklusive Ayvakit i Greater China. I mars i år tillkännagav CStone Pharmaceuticals att de lämnade in en ny ansökan om läkemedelsförteckning för avapritinib i Taiwan, Kina. I april i år tillkännagav CStone Pharmaceuticals att National Medical Products Administration (NMPA) kommer att acceptera ansökningar om det nya läkemedlet avapritinib, vilket omfattar två indikationer, nämligen: (1) För behandling av patienter som bär trombocyteriverad tillväxtfaktorreceptor alfa ( PDGFRA) Vuxna patienter med oresekterbar eller metastaserad GIST med mutationer i exon 18 (inklusive PDGFRA D842V-mutation); (2) Vuxna patienter med fjärde linjen oresekterbar eller metastaserad GIST. Detta är CStone' s första nya läkemedelsförteckning som godkänts av NMPA, vilket är ett viktigt steg i företagets&# 39: s kommersiella transformation.